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Tema: Ingeniería Genética

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Clonación

Dolly: Una oveja clónica
Ya nunca más el nombre de Dolly traerá a nuestras memoria solamente la imagen de Barbra Streisand o Carol Channing, las espléndidas estrellas del musical Hello Dolly, ni la voz de la exuberante cantante de country Dolly Parton. Desde febrero de 1997, la opinión pública ha centrado la atención en una joven debutante: la oveja Dolly, el primer mamífero clónico obtenido a partir de una célula mamaria de un animal adulto.

El 27 de febrero de 1997, un equipo de investigadores británicos dirigido por Ian Wilmut, del Instituto Roslin en Edimburgo, Escocia, publicaba en la revista Nature un artículo inédito titulado Descendencia viable derivada de células de mamífero fetales y adultas (Viable offspring derived from fetal and adult mammalian cells. Nature. Volumen 385, 810 - 813. February 27 1997) lo que hace público un hecho, que aunque se trató de mantener en secreto, se conocía por la comunidad científica desde el año anterior.

La noticia sacudió la opinión pública de modo excepcional y provocó declaraciones de comités y autoridades nacionales e internacionales por ser un hecho nuevo, considerado desconcertante.

La novedad del hecho es doble. En primer lugar, porque no se trata de una escisión gemelar, sino de una novedad radical definida como clonación, es decir, de una reproducción asexual y ágama encaminada a producir individuos biológicamente iguales al individuo adulto que proporciona el patrimonio genético nuclear. En segundo lugar, porque, hasta ese momento, la clonación propiamente dicha se consideraba imposible. Se creía que el DNA de las células somáticas de los animales superiores al haber sufrido ya el imprinting de la diferenciación, no podían en adelante recuperar su completa potencialidad original y, por consiguiente, la capacidad de guiar el desarrollo de un nuevo individuo.

En realidad, la clonación de Dolly es la culminación de más de cinco décadas de investigaciones y experimentaciones. En las postrimerías de la Primera Guerra Mundial, el embriólogo Hans Spemann fue tachado de chiflado al proponer sustituir el núcleo de un ovocito de rana por el de una célula de un embrión temprano de este batracio. Pero la idea quedó aparcada hasta que en 1952 los biólogos americanos Thomas King y Robert Briggs decidieron materializarla. La pareja de investigadores logró, por un lado, separar un grupo de células de un embrión de rana en estado de blastocito; por otro lado extraer los cromosomas de óvulos no fecundados y activarlos como si hubieran sido fertilizados; y, por último, fusionar las células embrionarias con estos óvulos activos. De este modo, nacieron renacuajos clónicos capaces de nadar.

Por otra parte, la clonación de genes es una técnica que fue elaborada en 1973 por los norteamericanos Stanley Cohen y Herbert Boyer, pero tomó vuelo en los años 80. Las manipulaciones genéticas fueron primero ensayadas en bacterias a las que se introdujeron con éxito genes de otras bacterias, pero luego el experimento se realizó en animales y plantas. Con el paso de los años se han podido fabricar plantas resistentes a enfermedades o insectos, e incluso animales, como los corderos que producen el factor IX de la coagulación, usado en el tratamiento de los hemofílicos.

La técnica utilizada por King y Briggs, que recibió el nombre de transferencia nuclear, fue usada por los biólogos de décadas siguientes para clonar batracios y estudiar las primeras etapas del desarrollo de los embriones. Estas investigaciones sirvieron también para confirmar algo muy importante: las primeras divisiones celulares que acontecen después de la fertilización, producen células totipotenciales.

El reajuste genético hace que la célula se diferencie en alguna de las 200 familias celulares -en el caso humano- que integran nuestro organismo. De este modo, sólo las células germinales -óvulos y espermatozoides- participan de forma natural en la reproducción. El resto -células somáticas- pierden la capacidad fecundante.

A medida que crece el embrión, las células totipotenciales van diferenciándose y perdiendo su utilidad en la clonación por transferencia nuclear. No obstante, mediante este método se consiguió usar células de ranas adultas para engendrar embriones, pero estos nunca llegaron a convertirse en renacuajos.

A diferencia de los batracios, la clonación de mamíferos no se obtenía. A principios de los ochenta, los investigadores Karl Illmensee, de Ginebra, y Peter Hoppe, de Maine, anunciaron en la revista Cell que habían logrado clonar embriones de ratón a partir de células diferenciadas de embriones en fase de blastocito. Tres años después, James Grath y Davon Solter, del Instituto Wistar, en Filadelfia, que habían desarrollado un sistema de clonación más perfecto que el usado hasta entonces publicaron en Science un artículo que negaba los resultados de Grath y Solter y anunciaron que la clonación de mamíferos por transferencia nuclear era del todo inviable.

Pero en 1985, el embriólogo danés Steen Willadsen consiguió que nacieran carneros vivos y con buena salud a partir de embriones de 64 y 128 células. Estas fueron colocadas en ovocitos no fecundados y despojados del núcleo. Los carneros clónicos de Willadsen sugerían que la transferencia nuclear en mamíferos era fectible, al menos a partir de células parcialmente diferenciadas. Efectivamente, gracias a estos estudios empezaron a surgir copias de animales: en 1986, nacieron las primeras ovejas clónicas; en 1987, la primera vaca clónica; y en 1990, los primeros seis conejos clónicos. Pero hay que recalcar que todas estas copias de animales eran producto de células embrionarias más o menos diferenciadas.

Hace dos años, Ian Wilmut y su colega Keith Campbell dieron un campanazo científico que apenas resonó en la prensa diaria, pero que significaba un paso de gigante hacia la clonación de células adultas. El equipo escocés presentó en la revista Nature a Megan y Morag, dos corderos nacidos a partir de células de un feto de 26 días. En este estadío, el embrión ovino es un animal completamente diferenciado en el que se pueden distinguir todos los órganos, el sistema nervioso, la cabeza y las extremidades. Sin duda alguna, Megan y Morag eran el preludio de Dolly.


¿CÓMO SE HIZO DOLLY?

A. Los científicos utilizaron para crear a Dolly células mamarias que procedían en origen de una oveja Finn Dorset de cabeza blanca de seis años, en el último trimestre del embarazo. Durante cinco días, se mantienen en un medio de cultivo pobre en nutrientes para detener el ciclo celular (células en estado quiescente).
B. Se estimuló ováricamente a una oveja de cabeza negra (blackface) y se extrajeron lo ovocitos. El ciclo celular del ovocito queda en estado latente (estadío metafase II).
C. Enucleación del ovocito y conservación de los mismos en medio de cultivo con características y temperatura determinadas.
D. Las células receptoras (ovocitos sin núcleo) se pusieron en contacto con las células donantes (mamarias) dentro de un aparato especial y fueron sometidas a descargas eléctricas para propiciar su fusión y el comienzo del desarrollo del embrión. En cada ovocito el núcleo desaparecido fue sustituido por el núcleo de la célula donante, cuya reprogramación genética , debida a la a la hibernación, permitió que en muchos casos se iniciara el desarrollo de un embrión normal. El nuevo embrión tiene el DNA de la oveja blanca y las mitocondrias de la oveja negra. La sincronización de las fases entre las células donantes y las receptoras fue la clave del éxito. De este modo, los científicos escoceses fabricaron 277 embriones .
E. Los 277 embriones fueron colocados en el oviducto (trompa de Falopio en el humano) de varias ovejas de cabezas negras.
F. Después de 6 días, se recuperaron 247 embriones. De estos, sólo servían 29.
G. Los 29 embriones fueron transferidos al útero de 13 ovejas de cabeza negra portadoras. Tiempo de gestación: 5 meses.
H. De los 13 embarazos sólo uno llegó a buen fin. El 5 de julio de 1996 nace Dolly.

Como señala Ian Wilmut y sus compañeros del Instituto Roslin, que es gestionado por PPL Therapeutics, "el método permitirá aumentar el número de clones. Con células fetales, que pueden ser cultivadas, multiplicadas e inducidas después a un estado quiescente o de hibernación, la creación de animales clónicos sería ilimitada"

Pero realmente el leitmotiv de PPL Therapeutics es clonar animales transgénicos

POLLY: UNA OVEJA TRANSGÉNICA Y CLÓNICA

En Diciembre de 1997, Ian Wilmut hizo público el nacimiento de Polly, una de las tres corderas trasngénicas y clónicas que secretan en su leche el factor IX, proteína coagulante que se utiliza en el tratamiento de la hemofilia. Para crearla los científicos utilizaron fibroblastos fetales

Hasta hace poco, la obtención de proteínas terapéuticas, como la albúmina y ciertos factores de coagulación, se producían básicamente por fermentación bacteriana y cultivo de tejidos. Los animales transgénicos ofrecen en potencia una vía menos cara y más eficiente que los anteriores procedimientos.

Hasta ahora, la técnica consistía en microinyectar en el interior del óvulo recién fecundado miles de copias del gen que gobierna la síntesis de la proteína deseada. Luego, sólo hay que esperar a que alguna copia del gen se incorpore en el DNA del futuro embrión y funcione correctamente. Como reconocen los genetistas, el éxito de la microinyección, que sólo se puede saber después del nacimiento, es terriblemente bajo. Por ejemplo, los científicos de PPL invirtieron años en obtener un rebaño de 600 ovejas transgénicas, productoras en la leche de la proteína humana alfa-1 antitripsina, para el tratamiento de la fibrosis quística. De ellas, únicamente el 6% portaban el gen deseado.

Por el contrario, la tecnología de transferencia nuclear permite a los investigadores seleccionar como donantes exclusivamente las células que tienen operativo el gen de la proteína terapéutica. Así se asegura que el embrión clónico origine un auténtico transgénico.

Poco después de la aparición de Polly, la compañía Genzyme Trnasgenics, en Massachusetts, anunció su intención de obtener vacas transgénicas productoras de albúmina humana.

El laboratorio holandés Pharming Holding N.V., reveló su alianza con ABS Global, una compañía estadounidense de cría animal de Wisconsin, para crear clones de vacas transgénicas que secreten en la leche tres proteínas humanas de interés médico: fibrinógeno y los factores de coagulación IX y VIII.

También se trabaja en la posible utilización de los órganos y tejidos de los cerdos para satisfacer las demandas de transplante de órganos. Introduciendo genes humanos específicos en embriones de este animal, los expertos están obteniendo cerdos con órganos humanizados, que amortiguan el rechazo para su implante.

NETI Y DITTO: DOS MONOS RHESUS CLÓNICOS

En marzo de 1997 el equipo del doctor Don Wolf, de Oregón, clonó los dos monos rhesus Neti y Ditto. Aunque el método utilizado es el tradicional - con el empleo de células embrionarias - tal suceso les pareció a muchos más escalofriante que el nacimiento de Dolly, pues nunca antes se había clonado una especie tan estrechamente relacionada con el género humano.

Al respecto, los investigadores de Oregón declararon que su propósito es conseguir animales exactos, porque así se podrá avanzar en la elaboración de nuevos medicamentos. Esta igualdad eliminaría el factor de la variabilidad genética, que a menudo hace que se extravíen los esfuerzos de este tipo de investigaciones médicas y farmacéuticas.


PRINCIPALES BENEFICIOS DE LA CLONACIÓN PARA LA SALUD HUMANA

A. TERAPIA CELULAR
Cuando se logre clonar células humanas sin tenrlas que fusionar con óvulos vaciados, los médicos podrán reprogramar cualquier célula sana corporal para que auma la función de una enferma. De este modo se podrán tratar de forma eficaz, patologías como el cáncer, la diabetes y el mal de Parkinson.

B. FÁRMACOS MÁS BARATOS Y PUROS

Vacas y ovejas transgénicas pueden producir en su leche proteínas humanas de uso terapéutico en grandes cantidades y muy puras. Pero hoy, la obtención de animales transgénicos tiene muy bajo rendimiento. La clonación permitirá resolver este problema.

C. SOLUCIONES AL ENVEJECIMIENTO
Genéticamente, Dolly tiene dos edades: la del ADN de la célula mamaria y la del ADN de las mitocondrias del joven óvulo enucleado. La transferencia nuclear permitirá estudiar el papel que juegan las mitocondrias en los procesos de envejecimiento.

D. TRASPLANTE DE ÓRGANOS

La transferencia nuclear promete aumentar y controlar el número de embriones de cerdo manipulados genéticamente para el futuro trasplante de órganos. Estos cerdos son portadores de un gern humano que aleja el fantasma del rechazo.

E. EXPERIMENTACIÓN CON ANIMALES MODÉLICOS

La clonación de ovejas y de primates hace factible la creación de modelos animales para el estudio de ciertas enfermedades humanas, como la fibrosis quística y el enfisema pulmonar.