Podemos definir la terapia génica como el proceso por el cual un nuevo gen es introducido en células de un individuo para producir un efecto terapéutico. Dicho efecto puede ser una activación o una supresión de alguna función fisiológica que se está produciendo incorrectamente en el individuo a tratar.
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Analicemos un poco más los dos efectos terapéuticos que este gen introducido puede realizar. En el caso de activar una función, podemos fijarnos en el caso de la inmunodeficiencia combinada severa donde la enzima ADA (adenosin desaminasa) está fallando. Lo que se ha intentado en esta enfermedad es introducir el gen que codifica para esta enzima de forma que realice la función que en el organismo no está realizando correctamente. Hoy en día sigue en experimentación aunque ya en fase I y II en humanos.
Respecto a suprimir una función que está siendo errónea o perjudicial para el organismo, podemos fijarnos en el caso del cáncer. En esta enfermedad, hay una proliferación incontrolada de células tumorales que causan un daño en el organismo. La terapia génica en este caso intenta suprimir a esas células tumorales introduciendo genes que denominaremos "asesinos" hacia estas células defectuosas para eliminarlas, evitando así la proliferación de éstas y por tanto el desarrollo incontrolado del tumor. El tratamiento del melanoma fue una de las primeras pruebas realizadas.
Los tipos de terapia génica existentes respecto al modo de introducir el gen en el organismo pueden ser clasificados en "in vivo" y "ex vivo". La terapia génica "ex vivo" consiste en la realización de una primera fase en el laboratorio, de modo que obtenemos células modificadas genéticamente (contiene el gen que queremos expresar en el organismo) y que posteriormente introduciremos en el individuo. La terapia génica "in vivo" consiste en la introducción del gen mediante un vehículo para que lo inserte en las células del paciente. Estos vehículos son los llamados vectores (también utilizados "in vitro").
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Antes de explicar más detalladamente el modo de introducción del transgén y ver las enfermedades en las que se aplica la terapia génica, es conveniente definir de forma clara qué es un transgén, también denominado construcción genética. Podríamos definirlo como un conjunto de uno o más genes y secuencias reguladoras que controlan la expresión de éste. Este transgén es el que tiene la función terapéutica, y es el que la terapia génic Hasta el momento no se ha realizado ninguna experiencia, a pesar de ser lo más idóneo en un tratamiento, debido a su dificultad.
Como datos más interesantes podemos decir que el 50% de las pruebas se están llevando a cabo con vectores retrovirales, siendo la enfermedad más sometida a este tipo de pruebas el cáncer. Estados Unidos es el país donde se están realizando mayor número de experiencias seguido por la Unión Europea.
Enfermedades candidatas a la terapia génica
Contrariamente a lo que en principio se pensaba, las enfermedades hacia las que se ha dirigido la terapia génica no siempre corresponden a enfermedades genéticas. Entre las pruebas realizadas se han propuesto distintos tipos de patologías a tratar con esta metodología:
* enfermedades monogénicas
* cáncer
* enfermedades infecciosas
* otras enfermedades
Trataremos sobre los tres primeros apartados, comentando algunos ejemplos de enfermedades que ya se encuentran en ensayos clínicos con humanos:
1. ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
INMUNODEFICIENCIA COMBINADA SEVERA
El gen defectuoso codifica una parte de un receptor celular que envía las señales a los progenitores de las células T y NK, componentes cruciales del sistema inmunitario. Sin el mando de este gen, las células no se desarrollan, no crecen y tampoco proliferan. Los pacientes están indefensos frente a la más leve infección. Los afectados están obligados a vivir en el interior de una burbuja estéril, bajo un estricto control hasta que se sometan a un trasplante de médula ósea.
En la actualidad existen 8 grupos de investigadores trabajando en esta enfermedad en fase I ó II. En todos los casos usan como gen terapeútico la adenosin desaminasa, y como vector un retrovirus, variando las células diana a las que va dirigido el vector así como la vía de administración de éste.
FIBROSIS QUISTICA
La fibrosis quística es una enfermedad heriditaria, autosómica recesiva frecuente en la raza caucásica (el gen defectuoso codifica para el canal de cloro conocido como CFTR). Se trata de una enfermedad generalizada de las glándulas exocrinas, caracterizada por un transporte anormal de electrolitos, que conduce a una enfermedad crónica obstructiva de los pulmones, insuficiencia pancreática exocrina y aumento de la cantidad de electrolitos en el sudor.
La enfermedad suele manifestarse por problemas respiratorios asociados con manifestaciones digestivas, diarrea crónica y retraso del crecimiento. Esta es la forma de presentación más frecuente. Sin embargo, a lo largo de la vida pueden aparecer signos y síntomas que configuran la historia natural de la enfermedad.
Actualmente existen 27 líneas de investigación en fase I ó II que en la mayoría de los casos (25 de ellos) utilizan como transgén CFTR, como células diana, las células del epitelio del tracto respiratorio (nasal y bronquial), siendo la via de administración en forma de aerosol. La única diferencia entre unos casos y otros son los vectores utilizados: liposomas y adenovirus.
HEMOFILIA
Existen dos tipos de hemofilia: la hemofilia "A" donde falla el factor VIII c: coagulante y la hemofilia "B", donde falla el factor IX c: coagulante.
Un hemofílico que padezca hemofilia A o hemofilia B, no sangra con mayor rapidez que las demás personas, sino que sangra más tiempo del habitual, y como su proceso de coagulación no es el normal, precisa administrarse el factor carente o deficitario de la coagulación con el fin de alcanzar unos niveles óptimos que le permitan una buena coagulación y pare el sangrado.
La hemofilia se manifiesta en forma de hemorragias, que pueden ser espontáneas o producidas por algún golpe o trauma. Las hemorragias internas que pueden empezar de forma espontánea sin causa aparente, si tardan en controlarse pueden dañar las articulaciones y los músculos. Este tipo de hemorragia puede ser incluso más grave que las hemorragias que afloran al exterior, aunque éstas sean más llamativas.
Hoy en día existen 6 líneas de investigación en fase I ó II, de las cuales 3 estudian la hemofilia A, usando como transgén el factor VIII, y las otras 3 la hemofilia B, usando como transgen el factor IX. Las 6 líneas son muy diversas:
- vectores utilizados: retrovirus, adenovirus, virus adenoasociados, DNA desnudo.
- via de administración usadas: subcutánea, intramuscular, intrahepática, intraperitoneal, intravenosa.
2. CÁNCER
El cáncer es una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento excesivo y descontrolado de células que invaden y dañan tejidos y órganos. Los distintos cánceres presentan características y comportamientos diferentes, lo cual dificulta mayormente cualquier tipo de terapia. Por todo ello las investigaciones preclínicas y clínicas en la terapia génica del cáncer están orientadas hacia cuatro categorías distintas de estrategias:
- La destrucción de las células tumorales mediante la expresión en ellas de productos tóxicos, o en su defecto, capaces de activar drogas que sí lo son.
- La estimulación de la respuesta inmune contra el tumor, potenciando los mecanismos del sistema inmune o modificando las células cancerosas para hacerlas más susceptibles a su destrucción.
ia (alta virulencia o alto número de afectados) se ha profundizado más en ellos.
- MELANOMA
El melanoma es una enfermedad de la piel consistente en una transformación cancerosa (maligna) de los melanocitos , que son las células que dan color a la piel. El melanoma generalmente ocurre en adultos, pero puede ocasionalmente encontrarse en niños y adolescentes.
El melanoma es mucho más grave que otros tipos de cánceres de piel, como por ejemplo los llamados epiteliomas , que se originan en las células basales o escamosas (otros tipos de células de la epidermis). Como la mayoría de los cánceres, el melanoma se trata mejor cuando se detecta pronto. El melanoma puede diseminarse (por metástasis) rápidamente a otras partes del cuerpo a través de la sangre o del llamado sistema linfático (Los ganglios linfáticos son estructuras pequeñas en forma de alubia, que se encuentran en todo el cuerpo y cuya función es producir y almacenar células que combaten las infecciones).
Hasta momento existen 79 grupos investigadores trabajando en fases clínicas I ó II utilizándose genes que corresponden a moléculas participativas en el sistema inmune (antígenos, complejo de histocompatibilidad, citoquinas,...). En la mayoría de los casos las células diana son las células tumorales, siendo variada la vía de administración y los vectores usados.
- GLIOBLASTOMA
Los tumores primarios del Sistema Nervioso Central (SNC) constituyen alrededor del 2% del total de las neoplasias en el adulto y el 20% en niños. Los gliomas son el tipo más frecuente, con una incidencia del 50% en la mayoría de los casos.
Actualmente existen 19 grupos investigando sobre terapia génica en glioblastomas. Se ha alcanzado la fase III por parte de algún grupo, siendo generalmente usados los retrovirus introducida por via intratumoral, tratándose de una terapia "in vivo". El gen usado más frecuentemente es la tirosina quinasa (TK).
3. ENFERMEDADES INFECCIOSAS
- SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirido)
Las siglas SIDA significan síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Es una enfermedad infecciosa producida por el virus de la inmunodeficiencia humana (conocido con las siglas VIH) que afecta al sistema inmunitario disminuyendo las defensas del organismo.
De los 36 casos de estudios de terapia génica para enfermedades infecciosas en fase clínica, 35 de ellos son sobre el SIDA, todos ellos se encuentran en fase I ó II. El vector más usado es el retrovirus que se suele aplicar vía intravenosa. Las células diana son células sanguíneas siendo frecuente introducir genes de la cápside o la envoltura del virus HIV para que el organismo las reconozca y reaccione así el sistema inmunitario.
En el caso de España los casos clínicos que existen en dicha base de datos son:
| ID |
Pais |
Investigador |
Indicación |
Gen (es) |
| 139 |
España |
J.M. Izquierdo |
Glioblastoma |
HSV-TK |
| 425 |
España |
Jesús Prieto |
Carcinoma Hepatocelular y pancreático |
HSV-TK |
| 570 |
España |
Bruno Sangro |
Carcinoma colorrectal, pancreático y hepatocelular |
IL-142 |
